Terapia con GH nella Sindrome di Turner

Introduzione

La Sindrome di Turner colpisce circa 1/2000-1/2500 nate vive, ma viene tuttavia stimato che un numero molto elevato di feti che non giungono a termine è affetto da alterazioni cromosomiche compatibili con suddetta diagnosi.

La causa di tale patologia risiede nell’assenza totale o parziale di uno dei due cromosomi X e tale difetto può riguardare tutte le cellule dell’individuo o solo un certo numero percentuale di esse. Lo studio del cromosoma X che consente di porre una diagnosi di certezza, viene generalmente effettuato sui leucociti tramite un’indagine di citogenetica, il cariotipo o mappa cromosomica, ma talvolta per una migliore definizione diagnostica è necessario utilizzare cellule provenienti da altri tessuti come i fibroblasti (cellule della cute ottenute tramite biopsia cutanea) ed in alcuni casi i risultati possono anche essere discordanti.

Il cariotipo classico è costituito da 45,XO, ma nel 20-30% dei casi è presente un mosaicismo. Inoltre sono presenti casi con alterazioni strutturali della X. Queste ultime sono piuttosto numerose e possono comprendere le: delezioni minori (visualizzabili solo con metodiche molto sofisticate di bandeggio), le delezioni maggiori (riguardanti le braccia lunghe o corte del cromosoma X), l’isocromosoma (in seguito ad una divisione trasversa, il cromosoma X risulta formato da due braccia lunghe o da due braccia corte), il cromosoma ad anello (il cromosoma si chiude su se stesso a formare un anello completo con perdita parziale di materiale genetico nel punto di fusione dei due estremi). Sono stati infine evidenziati casi con Cariotipo contenente materiale Y, in cui può essere presente un intero cromosoma Y o solo delle piccole parti di tale cromosoma che possono essere sia libere che attaccate ad altri cromosomi per un processo di traslocazione. Tali frammenti cromosomici possono essere talvolta così piccoli da poter essere visualizzati solo con tecniche di genetica molecolare. In questi soggetti vi è l’indicazione ad una asportazione delle gonadi (gonadectomia) per l’elevato rischio di degenerazione maligna (gonadoblastoma).

Quadro clinico

Il quadro clinico è molto vario ed esiste una correlazione genotipo-fenotipo che va da una maggior gravità espressiva nelle pazienti con monosomia a quadri più sfumati nei soggetti con mosaicismi o alterazioni strutturali della X.

In queste pazienti gli occhi possono essere frequentemente interessati sia in termini di anomalie anatomiche (ptosi, epicanto) che di vizi refrattivi (miopia, ipermetropia). Talvolta può essere presente anche uno strabismo che deve essere corretto in tempi rapidi per evitare un progressivo deterioramento o un danno permanente.

E’ frequente la displasia delle orecchie che si manifesta con le più svariate anomalie di forma ed impianto del padiglione auricolare. Frequentemente (nel 68% dei casi) le bambine intorno ai 3 anni di vita presentano otite media acuta ricorrente determinata da una complessa malformazione anatomica delle strutture sottostanti ed in particolare della Tuba di Eustachio che risulta particolarmente orizzontalizzata e predispone al ristagno di secrezioni siero-mucose con conseguente infezione dell’orecchio medio Le affezioni ripetute e frequenti sono causa di un’ipoacusia trasmissiva nei primi anni di vita, mentre in età adulta tali pazienti possono presentare un’ipoacusia di tipo neurosensoriale per un fenomeno di invecchiamento precoce dell’orecchio interno (presbiacusia).

Il palato duro può presentare delle anomalie anatomiche (alto, stretto e molto arcuato o palato “Gotico” ) che si riflettono, soprattutto nei primi mesi di vita, in gravi difficoltà di suzione e negli anni successivi in malocclusione e malposizione dentaria con necessità di interventi ortodontici.

E’ inoltre presente un edema importante delle mani e dei piedi (linfedema) che può essere il primo segno che subito dopo la nascita richiama l’attenzione e fa avanzare il sospetto diagnostico. Non è patognomonico della sindrome di Turner ma è molto suggestivo ed è il risultato di un alterato drenaggio linfatico secondario ad una anomalia di connessione tra la vena cava ed il dotto toracico, principale vaso linfatico del nostro corpo.

La displasia ungueale è un altro elemento particolarmente suggestivo e si caratterizza per una spiccata convessità delle unghie delle mani, mentre le unghie dell’alluce risultano piatte o concave. Sono descritte sulla cute chiazze di ipopigmentazione (vitiligine) e numerosi nei cutanei che, sebbene di natura benigna, talvolta devono essere escissi per motivi estetici o perché in pubertà tendono a crescere rapidamente. Frequente è una condizione di eccessiva peluria (ipertricosi) diffusa a tutto il corpo ma più rappresentata agli arti. Talvolta si può riscontrare un’attaccatura particolare dei capelli (impianto basso sia sulla fronte che sulla nuca o a tridente) ed in casi più rari un’alopecia del cuoio capelluto.

Caratteristico di queste pazienti è inoltre lo pterigium colli, piega cutanea che si estende dal margine laterale del collo fino alle spalle, è un segno raro ma molto suggestivo che nei casi più gravi deve essere corretto chirurgicamente perché rappresenta un elemento particolarmente disturbante dal punto di vista estetico. Anche il torace può presentare diverse anomalie. Spesso è più largo del normale, può avere una conformazione a scudo (sterno piatto e sporgente) o essere incavato (pectus excavatum). I capezzoli possono essere particolarmente distanziati o retratti.

E’ inoltre presente un’osteoporosi, che si rende particolarmente evidente in fase puberale per la mancanza del picco di massa ossea che si verifica nelle adolescenti sane. Vi sono inoltre anomalie scheletriche specifiche, quali il segno di Madelung (anomalia a V o a forchetta rovesciata di radio e ulna), il segno di Archibald (brevità del 4° metacarpo, dimostrata con l’intersezione del 3° metacarpo da una tangente passante per il 4° e 5°), il cubito valgo (estendendo il braccio si osserva che l’angolo formato tra l’asse della parte superiore del braccio e l’asse della parte inferiore è più ampio del dovuto ossia maggiore di 15°).

L’età ossea valutata con una radiografia standard della mano e del polso sinistro è generalmente ritardata nei primi tre anni di vita, quindi progredisce regolarmente fino all’epoca puberale, quando si assiste ad un secondo e più significativo rallentamento dovuto al mancato avvio puberale per la carenza di estrogeni.

Sono inoltre frequenti delle alterazioni a carico del cuore e dei vasi sanguigni quali la stenosi dell’arco aortico (regione istmica) che spesso assume una rilevanza emodinamica e quindi necessita di un trattamento chirurgico con rimozione della parte interessata dal restringimento, e l’aorta bicuspide che assume scarsa rilevanza clinica.

Vi possono essere anomalie a carico dell’apparato urinario consistenti quasi sempre in una patologia malformativa, quale il rene a ferro di cavallo, in cui i poli inferiori di entrambi i reni si fondono sulla linea mediana, davanti la colonna vertebrale. Altre anomalie includono malposizioni renali unilaterali o bilaterali, duplicazioni della pelvi o degli ureteri (doppio distretto renale). La maggior parte di tali malformazioni non assumono una rilevanza clinica e non necessitano di specifiche terapie ma talvolta possono predisporre verso ricorrenti infezioni delle vie urinarie.

Nella sindrome di Turner è presente disgenesia gonadica: le ovaie si sviluppano regolarmente per le prime 14-16 settimane di età gestazionale, successivamente gli ovociti vanno incontro ad una rapida involuzione ed il tessuto gonadico viene sostituito da tessuto connettivo così da far assumere alle ovaie quell’aspetto definito a “benderella fibrosa” (streak gonads) . Tale processo è paragonabile, anche se molto più rapido, a quello che avviene nelle donne sane nel corso di numerose decadi e che porta progressivamente alla menopausa. Nella maggior parte dei soggetti con sindrome di Turner tale processo si è già completato nei primi anni di vita (determinando amenorrea primaria) mentre in una minima percentuale di ragazze (5- 10%) le ovaie mantengono una funzione sufficiente per dare avvio al processo di sviluppo puberale e solo in pochi casi si può arrivare ad avere un menarca (primo ciclo mestruale) spontaneo che può persistere per un tempo imprecisato anche se spesso piuttosto breve (qualche anno).

In casi rarissimi sono state segnalate gravidanze spontanee portate a termine da donne affette da sindrome di Turner; il più delle volte si tratta di soggetti con corredo cromosomico a mosaico ma è stato segnalato anche qualche caso con monosomia. Questi eventi devono essere considerati eccezionali e la sindrome di Turner deve essere considerata come una condizione di infertilità permanente.

Tuttavia le nuove tecniche di criopreservazione degli ovociti o di tessuto ovario e la fertilizzazione in vitro con ovociti di una donatrice hanno ampliato notevolmente le possibilità di procreazione di tali soggetti.

Per lungo tempo si è ritenuto che le ragazze con sindrome di Turner avessero un’intelligenza media inferiore a quella della popolazione generale e quindi tale sindrome è stata associata alle cause note di ritardo mentale. In realtà studi più recenti non hanno confermato tali dati del passato ma hanno documentato la presenza di alcuni deficit specifici soprattutto nell’area visuo-spaziale e visuo-motoria che possono riflettersi in maggiori difficoltà scolastiche incontrate da tali ragazze in alcune discipline, quali la matematica, le lingue straniere o il disegno. Non si può escludere che un atteggiamento iperprotettivo assunto da tutti gli adulti che vengono in contatto con tali ragazze (familiari, insegnanti, amici e personale scolastico) possa influenzare negativamente o ritardare la maturazione psichica di tali adolescenti.

I soggetti con sindrome di Turner presentano una particolare predisposizione verso le malattie autoimmuni, in particolare le disfunzioni della tiroide (tiroidite cronica linfocitaria e morbo di Graves), il diabete mellito, la celiachia (intolleranza al glutine), la vitiligine. Pertanto è necessario sottoporre queste paziente a screening annuali per la diagnosi precoce, spesso in fase preclinica, di tali patologie.

Bassa statura nella Sindrome di Turner

Virtualmente tutte le pazienti con sindrome di Turner hanno un potenziale di crescita staturale ridotta, ma non tutte hanno una statura che ricade al di sotto dei limiti minimi di normalità. Molti studi descrivono una statura definitiva in età adulta, nelle pazienti non trattate, che non supera il 143-145 cm, altri studi riportano range fra i 136-147 cm. Tuttavia nei casi con alta statura familiare si può osservare una statura definitiva pressocchè nella norma, poichè vi è una correlazione positiva tra statura del soggetto (anche con cromosomopatia) e la statura target.

Il deficit di altezza in età adulta in media è circa 20 cm sotto la media della popolazione femminile ed è presente anche nelle pazienti che non presentano altre anomalie cliniche.

L’accrescimento nella sindrome di Turner presenta delle caratteristiche comuni a tutti i soggetti, ossia la crescita prenatale è spesso ridotta di circa 3 cm in lunghezza e 500 gr in peso ed anche i neonati pretermine spesso risultano piccoli per l’età gestazionale (SGA); talvolta il peso può risultare falsamente elevato per la presenza di una condizione di linfedema.

Nei primi anni di vita la statura, sebbene inferiore alla media per età cronologica, rientra nei limiti minimi di normalità (-2.0 DS o 3° percentile) ma attorno ai tre anni di vita si realizza la prima significativa deflessione della velocità di crescita staturale e la statura si porta al di fuori dei limiti di normalità (sotto il 3° centile o le -2.0 DS). Successivamente si ha un lungo periodo in cui la velocità di crescita si mantiene costante ed il deficit staturale, sebbene presente, non si aggrava ulteriormente fino all’epoca peripuberale. E’ proprio in questa fase, in cui dovrebbe realizzarsi l’accelerazione di crescita staturale sotto la spinta degli ormoni sessuali (estrogeni), che le ragazze con sindrome di Turner si discostano significativamente in termini accrescitivi dalle coetanee non affette ed è questo spesso un periodo in cui viene richiesta la consultazione specialistica a causa della concomitanza di due elementi di preoccupazione, la bassa statura ed il mancato avvio puberale.

La statura finale dipende, oltre che dalle potenzialità genetiche della famiglia (bersaglio genetico o target) dalle eventuali terapie farmacologiche praticate e dai tempi d’inizio e conseguente durata di queste ultime.

Eziologia della bassa statura

La causa determinante il deficit staturale di queste pazienti è certamente multifattoriale e non ancora del tutto chiarita. Tuttavia è ormai acclarato che gioca un ruolo predominante l’aploinsufficienza del gene SHOX che assume un ruolo centrale nel determinismo del deficit staturale. Numerosi studi hanno dimostrato che il disordine della crescita in queste pazienti è associato in una certa misura ad un disordine dell’asse GH-IGF1, con anomalie della pulsatilità ormonale, bassi livelli di IGF1 (Insulin-like Growth Factor-1) e di IGFBP-3 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3), nonché ad una resistenza relativa al GH. L’aploinsufficienza del gene SHOX (short stature homeobox-containing gene) assume il ruolo predominante sia sulla bassa statura che sulle anomalie scheletriche di questi soggetti. Il gene SHOX è localizzato nella regione pseudoautosomica , sulla parte terminale del braccio corto del cromosoma X ed è un importante regolatore della crescita ossea, della differenziazione e maturazione dei condrociti, nonché un fondamentale controllore del normale sviluppo delle ossa lunghe.

La carenza di estrogeni in età puberale contribuisce infine al determinismo della bassa statura delle pazienti.

Terapia

Le terapie consigliate dipendono dall’età in cui viene posta la diagnosi e sono essenzialmente volte a favorire il processo di crescita staturale e lo sviluppo puberale nei casi in cui ciò non dovesse avvenire spontaneamente.

La bassa statura viene vissuta sia dal soggetto affetto che dai genitori come il problema principale e per tale motivo vari trattamenti farmacologici sono stati sperimentati nel corso degli anni (estrogeni, steroidi anabolizzanti, ormone della crescita) ma solo l’ormone della crescita (GH) è attualmente riconosciuto come un farmaco efficace nel migliorare la statura definitiva.

L’uso della terapia con r-hGH è stata approvata negli USA sin dal 1996. In Italia la Nota AIFA 39, modificata con determinazione n. 616/2014 del 29 luglio 2010 (GU 18 novembre 2010, n. 270), prevede il trattamento con rGH in età pediatrica nella Sindrome di Turner citogeneticamente dimostrata; la suddetta terapia deve essere sospesa al raggiungimento della statura definitiva.

La dose di r-hGH non è specificata ma l’American Association of Clinical Endocrinologist (AACE) suggerisce una dose di 0,375 mg/kg/settimana e la FDA ha approvato la terapia ad una dose compresa fra 0,36-0,46 mg/kg/settimana. Si tratta di una dose quasi doppia rispetto a quella che si utilizza nei bambini con GHD. La risposta alla terapia è correlata alle dosi impiegate, all’età di inizio e quindi alla durata della terapia. I possibili effetti collaterali non differiscono da quelli che possono verificarsi nei soggetti con deficit di GH ma il rischio è chiaramente maggiore se si tiene conto della predisposizione che tali soggetti presentano verso alcune complicanze metaboliche (diabete mellito). E’ stato, tuttavia, dimostrato come l’effetto negativo esercitato dal GH sulla tolleranza glucidica sia di tipo transitorio ed i livelli insulinemici che tendono ad innalzarsi sotto terapia con GH, si normalizzano dopo la sospensione del suddetto trattamento.

Molte pazienti con sindrome di Turner presentano un’insufficienza ovarica che non consente loro di avviare spontaneamente la pubertà ed altre hanno una funzionalità ovarica limitata nel tempo pertanto la maggior parte di esse deve praticare terapia con estrogeni. Negli ultimi anni si utilizza un protocollo che prevede un più precoce inizio di terapia con r-hGH, idealmente al di sotto degli 8 anni di età, con l’associazione di basse dosi di estrogeni in età prepuberale. Le formulazioni più utilizzate sono l’etinilestradiolo, l’estradiolo valeriato, gli estrogeni coniugati ed il 17-beta-estradiolo; tutti questi prodotti possono essere somministrati sia per os che per via transdermica (cerotto) ed anche se quest’ultima via è la più fisiologica perché offre il vantaggio di saltare la tappa di metabolizzazione epatica, è anche vero che le adolescenti accettano malvolentieri l’applicazione cutanea del cerotto. Il trattamento con estrogeni va iniziato nei tempi in cui fisiologicamente le ragazze avviano lo sviluppo puberale e comunque non posticipato oltre i 12 anni. La risposta clinica in termini di comparsa e progressione della ghiandola mammaria (stadi puberali secondo Tanner) è generalmente sufficiente per monitorare l’adeguatezza e l’efficacia della terapia e salvo specifiche indicazioni non sono richiesti esami laboratoristici. Dopo 1- 2 anni dall’avvio della suddetta terapia è consigliabile associare il progestinico a dosaggio adeguato per indurre il ciclo mestruale e mantenerlo con una regolare ciclicità. Il trattamento con ormoni sessuali riveste un’importanza fondamentale nel prevenire una riduzione del contenuto minerale osseo (osteoporosi) e le conseguenti fratture patologiche cui queste giovani sono particolarmente esposte.

Conclusioni

Poichè i problemi di salute delle bambine adoelscenti con sindrome di Turner non tendono a risolversi negli anni ma anzi possono accentuarsi ed aumentare, è auspicabile che tali pazienti possano ricevere un’assistenza multidisiplinare di tipo olistico presso centri specializzati in cui specialisti con competenze diverse (endocrinologi, ginecologi esperti in fertilità, cardiologi, audiologi, chirurghi, psicologi) mettono in comune la propria professionalità, cultura ed esperienza.

Autore:

Dott.ssa Graziella Malizia

U.O.C. di Endocrinologia

A.O.O.R Villa Sofia Cervello

Palermo

 

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