Sindrome di Noonan

I soggetti affetti da sindrome di Noonan, che si ritiene colpisca 1 su 1.000-5.000, raggiungono una statura compresa tra 155 cm (donne) e 165 cm (uomini). La sindrome di Noonan è detta anche pseudosindrome di Turner.

I bambini con sindrome di Noonan sono bassi di statura, ma generalmente non così bassi come gli altri bambini affetti da un disordine della crescita. Nelle tabelle di crescita, la loro statura si colloca sul percentile inferiore.

Causa

Questa sindrome può essere causata da un problema a carico di uno dei geni coinvolti nella crescita.

Segni e sintomi

  • Statura bassa
  • Occhi sproporzionatamente grandi e distanziati 
  • Impianto basso delle orecchie
  • Collo corto
  • Impianto basso dei capelli sulla nuca
  • Disturbi della vista (strabismo e/o difetti di rifrazione), che spesso richiedono l’utilizzo degli occhiali anche nei bambini
  • Difetti cardiaci, solitamente diagnosticati in gravidanza e comportanti una terapia farmacologica e/o chirurgica
  • Basso peso alla nascita
  • Predisposizione agli ematomi e alle emorragie in caso di traumi o ferite
  • Problemi di nutrizione: il bambino non mangia correttamente e ha poco interesse per il cibo
  • Debolezza muscolare e articolare, con conseguenti problemi di mobilità 
  • Anomalie testicolari: nella maggior parte dei soggetti di sesso maschile sarà necessario un intervento chirurgico per consentire la discesa dei testicoli nello scroto 
  • Pubertà tardiva

Terapia

Data la complessità della sintomatologia, il trattamento di questa sindrome richiede un approccio multidisciplinare. Se i livelli dell’ormone della crescita sono bassi, può essere opportuno somministrare questo ormone al bambino.

Approfondimento

La Sindrome di Noonan è un disturbo geneticamente eterogeneo con prevalenza di 1 su 1000-2500 individui circa.

E’ un quadro che  rientra nel grande gruppo delle rasopatie poichè causato dall’alterazione di diversi geni appartenenti alla cascata di segnale RAS/MAPK: PTPN11 (50%); , SOS1 (10-13%); RAF1 (3-17%); RIT1; KRAS; NRAS; RRAS; CBL; SOS2; LZTR1; RASA2; A2ML1; BRAF e MAP2K1.

La Sindrome di Noonan è una patologia molto complessa e le alterazioni che ne derivano, sebbene non sempre presenti, interessano molteplici organi e parti del corpo.

  • Caratteristiche prenatali: polidroamnios; displasia linfatica (maggiore traslucenza nucale e igroma cistico); macrocefalia relativa; anomalie cardiache e renali.
  • Dismorfismi faciali
    • Neonato: fronte alta; ipertelorismo con epicanto bilaterale e rime palpebrali verso il basso; basso impianto auricolare con orecchie ruotate posteriormente e elica inspessita; alterazioni del naso (radice del naso infossata, forma del naso triangolare, narici antevera, filtro lungo); labbra carnose con labbro superiore prominente; collo corto con eccesso di pelle in sede nucale e bassa attaccatura dei capelli.
    • Prima infanzia: occhi prominenti con fessure palpebrali orizzontali; ipertelorismo; palpebre superiori ptosiche; naso con radice depressa, base larga e punta a bulbo.
    • Adolescenza: forma del viso triangolare (fronte larga e viso appuntito), occhi meno prominenti; collo allungato con accentuazione del rilievo del muscolo trapezio e caratteristiche faciali più nitide.
    • Adulto: pieghe naso-labiali prominenti e pelle trasparente e rugosa.
  • Difetti cardiaci: stenosi della valvola polmonare con displasia della valvola (50 - 60%), cardiomiopatia ipertrofica (20%), difetto dell’ostium secundum del setto atriale (6-10%); anomalie del tracciato ECG (complessi QRS ampi con motivo prevalentemente negativo nelle precordiali sinistre e deviazione assiale sinistra con onde Q giganti) e anomalie più rare come difetto del setto interventricolare, stenosi polmonare periferica o aortica, anomalie della valvola mitralica e coartazione aortica.
  • Alterazioni degli organi di senso: perdita dell’udito; nervi corneali prominenti; cataratta; distrofia anteriore stromale; nistagmo; ptosi; ipertelorismo; pieghe epicantali; errori di rifrazione e strabismo.
  • Problemi gastrointestinali: difficoltà di alimentazione (25%) dovuta a scarsa capacità di suzione, tempo di alimentazione prolungato, vomito ricorrente e reflusso gastroesofageo.
  • Problemi genitourinari: criptorchidismo (80% alla diagnosi); possibili problemi di fertilità prevalentemente nei maschi  con possibile alterazione della spermatogenesi dovuta al criptorchidismo o di una disfunzione gonadica che determina la compromissione della funzione delle cellule del Sertoli; ritardo nell’insorgenza di pubertà (13.5-14.5 anni nei maschi e 13-14 anni nelle femmine); malformazioni renali (10%) come dilatazione della pelvi renale, rene solitario e duplicazione ureterale.
  • Problemi emolinfatici : aumentata tendenza al sanguinamento (65%) per la mancanza di fattori della coagulazione (50%) o per difetti quantitativi delle piastrine (PTT aumentato nel 40% dei pazienti); predisposizione allo sviluppo di leucemia, di disordini mieloproliferativi e di linfedema periferico (20%, più comune nella parte dorsale degli arti).
  • Problemi neurologici: profilo comportamentale alterato (testardaggine, irritabilità, alterazione dell’immagine del proprio corpo, scarsa autostima); malformazioni del SNC; ritardo nello sviluppo motorio a causa di ipotonia e lassità articolare (posizione seduta a circa 10 mesi mentre primi passi a 21 mesi); difficoltà nell’apprendimento; disabilità intellettiva (20% QI<70); carenza di articolazione nel linguaggio (72%) correlata alla perdita di udito, alle disabilità motorie percettive o alla carenza di articolazione (prima parola a 15 mesi mentre semplici frasi di due parole a 32 mesi).
  • Problemi scheletrici: cubito valgo; deformazione dello sterno con petto carinato superiormente e excavatum inferiormente; aumentata distanza tra i capezzoli che risulta molto suggestiva soprattutto in caso di associazione con collo corto e palmato; scoliosi (30%) e piede equino varo.
  • Problemi dermatologici: unghie distrofiche; prominenza sui cuscinetti delle mani e dei piedi; cheratosi follicolare; pelle iper-elastica; multiple lentiggini; nevi; capelli ricci folti o sottili radi.
  • Alterazioni della crescita.

L’altezza media adulta è di circa -2 SDS (150,5-153,3 cm nelle femmine e 161.0-167.4 cm nei maschi).  Il 30% degli individui affetti raggiungono un’altezza adulta normale mentre oltre il 50% delle femmine e quasi il 40% dei maschi hanno un'altezza adulta al di sotto del terzo percentile.

  • Altre manifestazioni:
    • Malformazione di Arnold-Chiari I
    • Frequentemente è presente un’epatosplenomegalia probabilmente dovuta a una mielodisplasia subclinica
    • leucemia mielomonocitica giovanile (JMML) che in questi pazienti solitamente ha un decorso più benigno.
    • Predisposizione tumorale, maggiormente accentuata nei pazienti PTPN11+; il gruppo di Kratz ha ultimamente riportato che il rischio di sviluppare neoplasie è  di otto volte maggiore rispetto ai pazienti senza tale sindrome. Le neoplasie descritte sono: ematologiche come la leucemia linfoblastica Acute (ALL) e leucemia mieloide acuta (AML); solide come il rabdomiosarcoma e il neuroblastomi.

Tale quadro sindromico necessità di follow up presso Centri Specializzati e riconosciuti come centro di riferimento per malattie rare.

K. Kouz et al., “Genotype and phenotype in patients with Noonan syndrome and a RIT1 mutation,” Genet. Med., no. April, 2016.

A. Myers et al., “Perinatal features of the RASopathies: Noonan syndrome, Cardiofaciocutaneous syndrome and Costello syndrome,” Am. J. Med. Genet. Part A, vol. 164, no. 11, pp. 2814–2821, 2014.

M. Bakker et al., “Increased nuchal translucency with normal karyotype and anomaly scan: What next?,” Best Practice and Research: Clinical Obstetrics and Gynaecology, vol. 28, no. 3. pp. 355–366, 2014.

J. E. Allanson and A. E. Roberts, “Noonan Syndrome- GeneReviews - NCBI Bookshelf Page 2 of 23,” 2016. [Online]. Available: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1150/.

V. Bhambhani and M. Muenke, “Noonan syndrome,” Am. Fam. Physician, vol. 89, no. 1, pp. 37–43, 2014.

A. E. Roberts et al., “Noonan syndrome,” Lancet, vol. 381, no. 9863, pp. 333–342, 2013.

J. D. Wilkinson et al., “Outcomes in children with Noonan syndrome and hypertrophic cardiomyopathy: A study from the Pediatric Cardiomyopathy Registry,” Am. Heart J., vol. 164, no. 3, pp. 442–448, 2012.

A. Lee and M. V Sakhalkar, “Ocular manifestations of Noonan syndrome in twin siblings: A case report of keratoconus with acute corneal hydrops,” Indian J Ophthalmol, vol. 62, no. 12, pp. 1171–1173, 2014.

A. Guerin et al., “Expanding the clinical spectrum of ocular anomalies in Noonan syndrome: Axenfeld-anomaly in a child with PTPN11 mutation,” Am. J. Med. Genet. Part A, vol. 167, no. 2, pp. 403–406, 2015.

B. J. Briggs and J. D. Dickerman, “Bleeding disorders in Noonan syndrome.,” Pediatr. Blood Cancer, vol. 58, no. 2, pp. 167–72, 2012.

E. I. Pierpont, “Neuropsychological Functioning in Individuals with Noonan Syndrome: a Systematic Literature Review with Educational and Treatment Recommendations,” J. Pediatr. Neuropsychol., pp. 14–33, 2015.

I. Ejarque et al., “Arnold-Chiari malformation in Noonan syndrome and other syndromes of the RAS/MAPK pathway.,” Rev. Neurol., vol. 60, no. 9, pp. 408–12, 2015.

M. C. J. Jongmans et al., “Cancer risk in patients with Noonan syndrome carrying a PTPN11 mutation.,” Eur. J. Hum. Genet., vol. 19, no. 8, pp. 870–874, 2011.

M. C. J. Jongmans et al., “Noonan syndrome, the SOS1 gene and embryonal rhabdomyosarcoma,” Genes Chromosom. Cancer, vol. 49, no. 7, pp. 635–641, 2010.

Mayer K et al., “Cancer spectrum and frequency among children with Noonan, Costello, and cardio-facio-cutaneous syndromes.,” Br J Cancer, vol. Apr 14, no. 112, pp. 1392–7, 2015.

Autore: Dott.ssa Pozzobon Gabriella

Dirigente Medico Senior - Pediatria ad indirizzo endocrinologico - Ospedale San Raffaele

 

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